Активация клеточных протоонкогенов в онкогены

формированные реципиентные клетки приводило к трансформации последних [Shin С. et al. , 1979]. Наоборот, ДНК из нетрансфор-мированных фибробластов этого эффекта не производила. Следовательно, ДНК в первом случае была структурно изменена под влиянием химического канцерогена, причем в тех областях клеточного генома, которые могут вызывать трансформирующий фенотип.

Биологически активные последовательности в трансформирующей ДНК вели себя как дискретные сегменты нуклеотидов. Эти сегменты могли быть в конечном счете определены обычными генетическими критериями как гены. Они оказались способны переноситься из клетки в клетку и, таким образом, соответствовали генам.

Существенно, что в опытах R. Weinberg и соавт. (1982) происходила повторная (в четырех независимых экспериментах) активация одного и того же онкогена в одном и том же сайте ДНК. Это поднимает принципиальный вопрос. Канцероген может взаимодействовать со множеством сайтов в клеточном геноме. Работа с опухолеродными генами человека показала, что несколько (и, возможно, довольно много) латентных клеточных онкогенов существуют в геноме, «ожидая» соответствующей активации. Почему же «немишеневый» агент (канцероген) при взаимодействии с мультимишеневым геномом повторно активирует одну и ту же трансформирующую последовательность? По-видимому, процесс онкогенной трансформации не следует классическим моделям мутагенеза.
Скорее, ткане- и клеткаспецифические факторы предрасполагают определенные гены к активации, тогда как другие гены защищены от активации. Одним из таких предрасполагающих факторов могло бы быть состояние экспрессии гена в нормальном геноме до канцерогенного «удара».

Известны и другие факты, которые делают невероятным объяснение активации этих генов классическими моделями мутагенеза [Reznikoff С. et al. , 1973; Kennedy A. et al. , 1980]. Недавний пример: трансформация СЗН ЮТ /₂ фибробластов с помощью рентгеновских лучей.

Работа с канцерогенезом, индуцируемым радиацией, показала, что не существует пропорциональности между числом клеток, экспозированных изначально к канцерогену, и числом фокусов трансформантов, которые появляются в дочерних культурах. Эта и ранние работы других авторов представляют неортодоксальные гипотезы механизмов канцерогенеза, несовместимые с теорией простой мишени генной активации. Одна из таких гипотез провозглашает, что не обязательно для канцерогена прямо изменять мишеневый онкоген в подвергающейся воздействию клетке для того, чтобы онкоген был активирован в поколениях этой клетки. Канцероген может индуцировать в клетке некое метаболическое состояние, чье наличие необходимо для второго события — последующей активации онкогена.