Активация клеточных протоонкогенов в онкогены

Возможно поэтому, что аминокислота в позиции 12 является «горячей точкой» для точковых мутаций. Однако в протоонкогене c-has/bas существуют множественные сайты, мутации в которых могут вести к активации этого гена. Так, как указывалось выше, Y. Yuasa и соавт. (1983) клонировали онкоген семейства c-has/bas с точковой мутацией вне 1-го экзона.

Приведенные примеры убедительно демонстрируют роль точковых мутаций в активации клеточных онкогенов. Наряду с другими формами генетических дефектов и перестроек — трансдукциями, транслокациями, инсерциями, транспозициями, амплификациями, они являются, по-видимому, важным фактором канцерогенеза.

Естествен вопрос о реальной вероятности в природе точковых мутаций в уникальных генах, каковыми являются протоонкогены.

Исследование дивергенции онкогенов позволило определить скорость изменений синонимных кодонов. Была рассчитана частота порядка (6—7) • Ю^-9 синонимных замещений на нуклеотид-ный сайт в год в генах типа препроинсулина и глобина [Myata Т. , Yasunada Т. , 1981; Perucho М. , 19811. В течение 1-го года жизни человека, со средней популяцией 10¹² клеток, подвергающихся риску, возможны замещения, воздействующие на кодоны в любых сайтах онкогенов Hs242 (карцинома легкого человека) или Т24 (рак мочевого пузыря человека), в тысячах клеток. Хотя не все такие замещения оснований могут вести к замене аминокислот, способной активировать какой-то определенный ген, тем не менее вероятность подобных событий признается значительной. Соответственно следует считать достаточно высокой и частоту естественных дефектов критических сайтов внутри клеточных генов и, как результат, спонтанных раков [Yuasa Y.
et al. , 1983].

Интересны в этом отношении также рассуждения R. Weinberg (1982) о связи генетических событий с канцерогенезом.

Он указывает, что непрямые эксперименты свидетельствовали о центральной роли повреждений ДНК в трансформации, главным образом, потому, что агенты, повреждающие ДНК, имеют тенденцию быть канцерогенными [McCann J. , Ames В. , 1976}. Однако было неясно, какие последовательности ДНК должны быть повреждены, чтобы вызвать трансформацию. В этой связи в основе дискуссии оказалась модель, провозгласившая клеточный онкоген в качестве главного звена в процессе онкогенной трансформации [Todaro G. , Huebner R. , 1972; Comings D. , 1973]. Согласно указанной модели, онкоген возникает из нормальной последовательности клеточной ДНК, неадекватная активация которой в ходе онко-генеза придает ей новое качество — трансформирующую способность. Нарушение регуляции клеточных онкогенов может быть достигнуто путем перестройки или изменения блоков нормальных клеточных последовательностей после воздействия канцерогенов на ДНК.

Авторы показали, что внесение ДНК из мышиных фибробла-стов, трансформированных 3-метилхолантреном, в нетранс-