Активация клеточных протоонкогенов в онкогены

генов роста и пролиферации под контроль мощных вирусных промотеров приводит к их реактивации. Возвращение таких «раскрепощенных» генов в клетку при очередном цикле вирусной инфекции в определенных условиях может вести к навязыванию клетке безудержной пролиферации и в конечном счете — к ее трансформации.

Эквивалентность специфической функции стимуляции роста (регулируемого или нерегулируемого) клеточных протоонкогенов и вирусных онкогенов предопределяет тезис о том, что протоон-когены фактически являются латентными раковыми генами. Эта их потенциальная способность реализуется благодаря феномену трансдукции.

Эти, вначале гипотетические, предположения проверялись экспериментально. В частности, исследовалась трансдукция клеточных генов ретровирусами in vivo и in vitro. Принципиальным представлялся вопрос: процесс трансдукции только активирует трансформирующие гены или генерирует их?

Принципиальное структурное сходство позволяет рассматривать протоонкогены клеток в качестве функциональных и транс-дуцируемых эквивалентов вирусных онкогенов. Тем не менее анализ продуктов-предшественников, показал, что во всех случаях протоонкогены были изменены, если они становились частью онкогенных вирусов. Весь процесс, следовательно, должен был сопровождаться специфическими делециями (выпадением участков генетического материала) и мутацией. Поэтому естественная трансдукция не означает полной структурной и функциональной гомологии.

Одними из известных до сих пор экспериментально воспроизводимых трансдукционных систем являются делеционные (>75 %) по гену src мутанты вируса саркомы Рауса, способные восстанавливать трансформирующую функцию в течение 2 мес у 50 % инфицированных кур. Эта естественная трансдукция осуществляется за счет клеточного прото-эгс-онкогена. Аналогичный процесс трансдукции описан для онкогена туе в случае восстановления активности делеционного по этому онкогену ретровируса МС 29 за счет последовательностей прото-myc (с-тус).

Известны также случаи полного восстановления онкогенной функции за счет клеточных протоонкогенных последовательностей в случаях отсутствия в ВСР полных 5'- и З'-концов гена src.

Специальные опыты показали, что возможно осуществить трансформацию in vitro с помощью протоонкогенной ДНК, лиги-рованной с ретровирусными промотерами. Было установлено, что ДНК клеточных прототипов вирусов саркомы Молони и Харвея (соответственно прото-mos и прото-ras) трансформирует мышиные клетки NIH ЗТЗ, если она лигирована с промотерами этих вирусов. В последующих опытах было продемонстрировано, что длинные концевые повторы (LTR, ДКП) функционируют как промотеры.