Активация клеточных протоонкогенов в онкогены

Известно по крайней мере 5 членов семейства ras, экспрессия которых, по-видимому, важна в контроле роста, развития и связанной с этими феноменами патологии. Е. Reddy (1983) определил полную нуклеотидную последовательность Т24-онкогена клеточной линии карциномы мочевого пузыря человека, идентифицировал кодирующие и некодирующие последовательности генома. Рассчитана последовательность аминокислот белка р21, продукта трансляции онкогена Т24. Сравнение показало, что приобретение трансформирующих свойств онкогеном Т24 обязано единственной точковой мутации в нормальном клеточном гомологе (аминокислота в позиции 12). Отмечены и другие различия между онкогеном Т24 и его нормальным клеточным партнером, а именно в областях 5'- и З'-некодирующих последовательностей. Однако эти различия, по-видимому, объясняются полиморфизмом и не играют значительной роли в процессе трансформации.

Оценивая существующую информацию об активации клеточных протоонкогенов в онкогены, в частности феномен Т24, Е. Reddy отмечает, что гетеродуплексный анализ онкогена Т24 и его нормальной аллели в сравнении с онкогенами v-bas и v-has показал, что предполагаемые кодирующие последовательности этих человеческих генов рассеяны среди четырех экзонов [Goldfarb M. et al. , 1982J.
Сравнение нуклеотидной последовательности полной кодирующей области онкогена Т24 с таковой нормального гомолога показало, что на протяжении 1683 оснований, которые составляют 4 экзона и 3 интрона, имеются только 2 изменения оснований — в позициях 1704 и 2720, лишь одно из которых находится в кодирующей области. Эксперименты, в которых использовались реком-бинанты между онкогеном Т24 и его нормальным гомологом, показали, что трансформирующее свойство онкогена Т24 и мутация в 12 кодоне взаимосвязаны.

Интересна следующая информация, приводимая Е. Reddy, о частоте генетических событий в клеточных генах позвоночных. Сравнение последовательности аминокислот белка р21, кодируемого онкогеном Т24, с их вирусными партнерами показало полную идентичность, за исключением позиций аминокислоты 12 и 143, по сравнению с v-bas и позиций аминокислот 12, 59 и 122 — по сравнению с v-has.

Из этого сравнения следует 2 важных момента: 1) семейство генов bas/has является высококонсервативным в эволюции с примерно 1 % отклонений в последовательности аминокислот белка от мыши до человека. По контрасту, в р-глобине имеется 18 % отклонений между мышиными и человеческими последовательностями аминокислот. Единственная позиция, где все 3 белка р21 отличаются в последовательностях, — это 12-я. Нормальный гомолог крысиного c-has/bas, ген, который, по-видимому, реком-бинирован с мышиным лейкемическим вирусом Молони, генерируя Ha-MSV, также имеет глицин в позиции 12, как и его человеческий гомолог.