Активация клеточных протоонкогенов в онкогены

Активация клеточных протоонкогенов в результате хромосомных транслокаций. Под термином «транслокации» имеют в виду взаимный обмен генетическим материалом посредством реципрок-ного переноса участков хромосом. Этому процессу в настоящее время приписывается важная роль в индукции опухолей и изучению его уделяется все больше внимания. Полагают, что транслокации представляют собою один из важных механизмов активации клеточных протоонкогенов [Cairns J. , 1981; Klein G. , 1981). Было отмечено, что точки разрыва многих устойчивых перестроек хромосом, характеризующих отдельные типы рака, включают специфические бэнды, в которых локализованы различные с-опс-гены. Хотя роль последних в индукции злокачественных новообразований у млекопитающих продолжает дискутироваться, возможная связь между хромосомными аберрациями, изменениями активности one-генов и клеточной трансформацией во многих случаях четко прослеживается. При раке человека наблюдаются следующие 3 главных класса ненормальностей хромосом: реципрокные транслокации, делеции и дупликации (последние включают дупликации целых хромосом, их сегментов и отдельных последовательностей генов). Каждая из них теперь связывается с предполагаемой активностью клеточных онкогенов и индукцией опухолей.

F. Gilbert (1983) утверждает, что во многих, если не во всех раковых опухолях как туморогенез, так и опухолевая прогрессия включают множественные генные изменения. Это, по-видимому, верно и в случае некоторых солидных опухолей детей — ретинобла-стом, нейробластом и опухолей Вильмса.
Каждая из них связана с хромосомными перестройками, включающими различные специфические фрагменты и для каждой из которых было постулировано, что требуется изменение, по крайней мере, двух генов.

Большое значение для понимания роли транслокаций в индукции опухолей имели исследования локализации протоонкогенов в отдельных хромосомах. Установлена хромосомная локализация следующих клеточных онкогенов у человека: с-abl в хромосоме 9, c-fes — 15, c-fos — 2, c-myc — 8, c-Ha-ras— 11, c-Ki-ras — 12, c-mos — 8, c-myb — 6, c-sis — 22, c-src — 20; у мышей: c-abl в хромосоме 2. c-fos/fes, c-src и c-mos — 4 [Bishop J. , 1983].

Поданным других авторов [Martinville В. et al. , 1983J, человеческий онкоген N-ras в клетках промиелоцитной леикозной линии HL60 локализован в проксимальной части короткого плеча хромосомы 1; гомологи вирусных ras-генов Харвея и Кирстена — на хромосомах человека X, 6, II, 12, а клеточный гомолог онкогена линии EJ — на хромосоме 11 [Martinville В. et al. , 1983a].

К настоящему времени хорошо изучен целый ряд хромосомных транслокаций в связи с различными неопластическими заболеваниями. Хромосомный локус, несущий человеческий и мышиный прото-myc, транслоцируется на одну из нескольких хромосом, которые несут гены иммуноглобулина, в большинстве мышиных плазмоцитом и в человеческих линиях В-клеточных лимфом,