Активация клеточных протоонкогенов в онкогены

По их данным, сравнение первых 37 аминокислот белка р21, кодируемого нормальным геном человека с-has/bas-l, с их ретро-вирусным партнером показало полную идентичность, кроме позиции 12, т. е. аминокислоты, которая изменена в Т24. В белке р21, кодируемом Ha-MSV, в этом положении присутствует аргинин, в р21, кодируемом BALB-MSV, — лизин, а в р21, кодируемом активированным с-has/bas-l, — валин. Эти данные указывают на то, что точковая мутация касается 12-го кодона нормальных генов и, по-видимому, достаточна для приобретения неопластических свойств.

N. Tsuchida и соавт. (1982) изучили нуклеотидную последовательность гена v-kis — онкогена Ki-MSV. При сравнении первых 37 аминокислот дедуцированного белка Кирстена р21 с таковыми белка, кодируемого с-has/bas-l, авторами отмечены 2 изменения: глицин заменен серином в позиции 12, а глутаминовая кислота — глутамином в положении 37. Таким образом, изменения в глициновом остатке гена c-kis в позиции 12 активируют данный ген.

Логика этих событий могла бы указывать на то, что и другой трансформирующий онкоген человека, идентифицированный в ряде разнообразных человеческих карцином (Kis-2-ген), активировался с помощью того же механизма, каким возник онкоген Т24. Поскольку известные трансформирующие белки р21 имеют в позиции 12 различные аминокислоты, Е. Reddy и соавт. также считают злокачественные свойства этих белков скорее результатом элиминирования глицина в их нормальном партнере, чем просто заменой одной аминокислоты на другую. Глициновые остатки известны своей способностью изменять а-спиральную структуру белков.
Авторы определили, что N-терминальная часть белка р21, кодированного геном с-has/bas-l, содержит 2 а-спиральные области из 10 и 13 аминокислот, соединенные петлей из 7 аминокислот. Петлевидная структура придает гибкость при сгибании и складывании полипептидной молекулы. Если глицин в положении 12 белка р21 заменен валином, то размер петлевой области уменьшается до двух аминокислот, снижая эластичность структуры белка. При этом также увеличивается спиральная часть N-терминального домена трансформирующего белка р21 в сторону от центра сердцевины молекулы.

Таким образом, различие между белками р21, кодируемыми нормальным геном с-has/bas-l, и онкогеном Т24 носит качественный характер.

Как видим, исследования С. ТаЫп и соавт. (1982) и Е. Reddy и соавт. (1982) очень сходны между собой. Они проведены на одном виде опухолевого материала (рак мочевого пузыря человека), хотя и на разных клеточных линиях. Обе работы убедительно демонстрируют роль точковых мутаций в активации клеточных протоонкогенов в онкогены.

Трансформирующие гены, соответствующие клеточному гомологу (c-Ki-ras) вирусного онкогена v-Ki-ras, выявлены в клеточ-

16 Заказ 380