Канцерогенез

генов суперсемейства src [Hunter Т. , 1985; Moelling К. . 1985]. Продукт гена c-erb В — gp68^erbB гомологичен внутриклеточному домену рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР). Глико-зилированный белок рецептора ЭФР gp 170 кд состоит из 3 частей: внеклеточного домена, служащего участком связывания рецептора с факторами роста; трансмембранного домена — участка связи рецептора с клеточной мембраной; внутриклеточного, протеинки-назного домена — участка рецептора, осуществляющего фосфо-рилирование по треониновому остатку клеточной протеинкиназы С (Hunter Т. , 1985; Moelling K-, 1985). Вся схема направленного переноса сигнала, регулирующего рост клетки, полностью не изучена, и поэтому неясно, каким образом конкретно онкоген c-erb участвует в малигнизации. Однако экспериментальные данные указывают, что этот ген способен трансформировать клетки NIH ЗТЗ в опытах по трансфекции. Установлено, что он является онкогеном нейробластом крыс, индуцированных этил-нитрозомочевиной. Кроме того, оказалось, что экспрессия гена c-erb В во много раз усилена в злокачественных опухолях мозга человека глиального происхождения [Liberman Т. A. et al. , 1985J. В образцах ДНК этих опухолей при рестрикционном анализе обнаружены амплификация и реаранжировка протоонкогена c-erb В, что объясняет усиленную продукцию онкобелка, гомологичного ЭФР. В эпидермоидной карциноме человека (клеточная линия А 431) также обнаружены гиперэкспрессия, амплификация и реаранжировка онкогена c-erb В [Ullrich A. et al. , 1984; Hel-din C.
-H. et al. , 1984; P. Roy-Burman et al. , 1984J. Авторы наблюдали повышенную продукцию онкобелка erb В во всех испытанных клеточных линиях, полученных от больных острыми лимфоидными (независимо от их В- или Т-природы) и миелоидными лейкозами. Протоонкоген c-erb В экспрессировался и в лимфоцитах периферической крови здоровых людей. Напротив, увеличенная экспрессия генов с-гпус и c-myb была обнаружена лишь в нескольких случаях неоплазм В-клеточной природы.

Следовательно, аномальная гиперэкспрессия протоонкогенов, продукты которых имеют трансмембранное расположение в клетке и обладают протеинкиназной активностью, может приводить к малигнизации. Процесс этот, по-видимому, тесно связан с нарушением регуляторных сигналов, поступающих на клеточную мембрану, и с функцией других активированных онкогенов, в частности продукта онкогена ras (онкобелка р21), ГТФ-связываюшая способность которого значительно стимулируется ЭФР [Ка-mata Т. , Feramisco J. , 1984]. При этом уровень фосфорилирования онкобелка р21 также возрастает, что активирует все остальные его многочисленные функции (см. ниже).

Обязательными участниками «каскада» «работающих» онкогенов являются протоонкогены семейства туе. Так, продукту гена с-тус — фосфопротеину рр64^{с тус} — отводят роль передатчика (трансмиттера) сигнала от клеточной поверхности (рецептора