Канцерогенез

ней. В пользу этого говорят эпидемиологические исследования, свидетельствующие, что частота рака пропорциональна множественным импульсам протекшей жизни. Данные патологии, в свою очередь, показывают, что опухоли прогрессивно развивают новые фенотипы в результате прохождения через серию отдельных стадий, таких как анаплазия, метаплазия и неоплазия. Более того, в ряде экспериментальных систем индукция опухоли требует по меньшей мере двух отличающихся друг от друга стимулов, а именно инициации и промотера.

На клеточном уровне положение о многоступенчатом характере трансформации и канцерогенеза менее демонстративно и кажется менее убедительным. Прежде всего это объясняется некоторыми опытами с первичными культурами клеток грызунов, которые могут становиться туморогенными, как это внешне выглядит, в одну ступень после инфекции in vitro опухолеродными вирусами, например вирусом полиомы или аденовирусами. Но это лишь кажущееся отклонение от многоступенчатого принципа канцерогенеза. Недавние исследования показали, что каждый из упомянутых вирусов несет, по крайней мере, два гена, отчетливо кодирующих разные функции, каждая из которых должна быть экспрессирована, чтобы фенотип опухолевой клетки был реализован. На генетическом уровне этот процесс можно представить как цепь последовательной активации и экспрессии генов, обусловливающих и определяющих в совокупности формирование опухолевого фенотипа. .

Прецеденты, демонстрирующие существование модели множественных, кооперирующихся и независимо активируемых генов, известны.
Так, индукция бурсовой лимфомы птичьим лейкозным вирусом требует активации двух отдельных онкогенов в ходе лимфомогенеза. Ген туе активируется благодаря инсерции по соседству с ним провируса, тогда как недавно открытый ген В-!ут становится активным благодаря действию другого механизма, природа которого выясняется. В этом плане в лаборатории R. Weinberg проведена работа с промиелоцитной лейкемией и лимфомои Беркитта. В обоих случаях, как оказалось, опухолевые клетки несли измененные варианты гена туе, равно как и активированные варианты второго клеточного онкогена, названного N-ras.

В противоречии с «многоступенчатой» схемой канцерогенеза находятся опыты с ЗТЗ-клетками, в которых полная трансформация осуществляется по «одноударному» типу кинетики. Введенный в них онкоген (в составе ДНК, трансфекция) приводит к появлению множественных копий онкогена в реципиентных фибробла-стах, хотя для осуществления полной трансформации достаточно единственной копии онкогена.

Объяснение этого парадокса заключается именно в том, что ЗТЗ-клетки ведут себя в ответ на онкогены как уже частично трансформированные. Эти клетки были «установлены» как куль-