Канцерогенез

имеют место при вирусном, химическом и так называемом спонтанном (неизвестного происхождения) канцерогенезах, что показано на примере разнообразных опухолей человека и животных. В ряде случаев химического канцерогенеза и при анализе опухолей человека продемонстрирована активация протоонкогенов суперсемейства src, например ras, erb В, raf, а также семейства туе [Cooper С. 1984; Bishop J. M. , 1984].

Комбинация функционирующих онкогенов и характер механизмов активации протоонкогенов при вирусном, химическом онкоге-незе и в злокачественных опухолях человека оказались близкими и в общих чертах сходными.

Длительное время исследователи не имели информации об активации онкогенов при радиационном и спонтанном канцерогенезах у животных. Однако оказалось, что, например, при радиационном канцерогенезе, в частности в случае индукции лимфом у мышей -у-лучами, происходит активация протоонкогена c-Ki-ras [Guerrero I. et al. , 1984J. Установлено, что активация этого протоонкогена в лимфомах связана с точковой мутацией в 1-м экзоне, где происходит замена гуанина на аденин. Следствием указанной мутации является включение в синтезируемый белок не глицина, а аспарагиновой кислоты, что существенно меняет его стереохимию и биологические свойства.

Онкоген типа Ha-ras был обнаружен в «спонтанных» гепато-целлюлярных аденомах и карциномах мышей. Препараты ДНК этих опухолей были активны в тесте на трансфекцию клеток NIH ЗТЗ, и онкоген активировался в результате точковой мутации [Reynolds S.
et al. , 19851-

Новое подтверждение получила гипотеза об общности (родстве) генов, с одной стороны, нормальных, контролирующих пролиферацию и дифференциацию, а с другой — осуществляющих злокачественный рост. Переход от одной, позитивной, функции к другой, негативной, обусловлен активацией нормальных клеточных генов (протоонкогенов) в онкогены в результате уже известных науке генетических событий на уровне ДНК.

Примерами могут служить протоонкоген c-sis (гомолог онкогена v-sis, индуцирующего саркомы у обезьян), продукт которого идентичен В-цепи ростового фактора тромбоцитов (РФТ) (см. гл. 4); продукт другого гена — c-B-lym (гомолог онкогена B-lym, принимающего участие в малигнизации В-лимфоцитов человека, — лимфома Беркитта и др. ) идентичен фактору роста ге-мопоэтических клеток, трансферрину (см. гл. 5) [Moelling К. , 1985J. Возможный механизм действия этих генов заключается в том, что неадекватное включение их экспрессии вызывает аутокринную стимуляцию клеток к пролиферации собственными онкобелками — факторами роста.

Примером другого свойства продуктов протоонкогенов, а именно их рецепторной роли может служить функция генов c-erb В и, по-видимому, c-fms и с-аЫ, а также некоторых других