Ароматические амины и амиды

Первичная активация канцерогена ААФ путем N-гидроксилирования

Канцерогенен в печени и (или) других тканях крыс, мышей, хомяков, кроликов, собак, кошек, фазанов Неактивен у морских свинок

Более канцерогенен, чем ААФ, особенно в месте аппликации у крыс, мышей,хомяков, кроликов и морсних свинок

с нуклеиновыми кислотами и белками

Это заключение было затем подтверждено исследованиями с различными канцерогенными ароматическими аминами и амидами. В некоторых случаях неспособность животных N-гидроксилировать достаточные количества того или иного амида является решающим фактором, предотвращающим проявление амидом канцерогенной активности. Так, морская свинка имеет слабую активность или вообще лишена активности N-гидроксилировать ААФ, и последний не канцерогенен у этого вида животных, тогда как N-гидрокси-ААФ вызывает опухоли. Синтетическое N-гид-роксилирование 7-гидрокси-ААФ, неканцерогенного метаболита ААФ, превращает его в сильный канцероген для крыс. С другой стороны, введение N-гидроксигруппы в ароматический амин или амид не обязательно вызывает превращение его в канцероген. При этом арильная группа является очень важной детерминантой.

Однако тот факт, что N-гидрокси-ААФ, подобно ААФ, имеет очень слабую способность реагировать в физиологических условиях с белками или нуклеиновыми кислотами (или их дериватами), указывает на то, что необходимы дальнейшие метаболические ступени для превращения N-гидрокси-ААФ в конечные канцерогенные и реактивные формы.

Метаболическая активация М-метил-4-аминоазобензола in vivo. Моделью для изучения метаболической активации ароматических аминов путем этерификации N-гидроксигруппы с образованием сильных электрофильных реагентов явилось исследование N-ме-тил-4-аминоазобензола (МАБ), гепатоканцерогенного аминоазо-красителя. Исходным веществом в этой работе был N-бензоил-окси-МАБ, синтезированный как возможный предшественник N-гидрокси-МАБ. Он оказался сильным электрофильным реагентом, реагировал неэнзиматически с метионином при нейтральном рН и давал водорастворимый дериват, который расщепляется до 3-метилмеркапто-МАБ. Эти наблюдения послужили основа-

Печеночный гоыогенвт +НАДФН

ААФ

Печеночный эндоплазматичеснкй ретикулуы + НАДФН + О_а

N-гидрокси-ААФ

/ ^invivo v

производные, связывающиеся