Ароматические амины и амиды

что канцерогенез может состоять из относительно перманентных изменений в генной экспрессии. Так, эпигенетические следствия реакций N-гидрокси-эфиров аминов и амидов с аминокислотами (например, метионином, цистеином, тирозином и триптофаном) в белках (репрессорах?) и с гуанином (или другими основаниями) в рабонуклеиновых кислотах также должны рассматриваться как возможная основа канцерогенеза [Miller J. , I970].

Конечные химические канцерогены как сильные электрофиль-ные реактанты. Приведенные выше исследования по реактивности эфиров N-гидрокси-аминов и амидов и рассмотрение литературы, касающейся известных или постулируемых реактивных форм других химических канцерогенов, позволили J. Miller (1970) высказать предположение о том, что большинство, а возможно, и все химические канцерогены сами являются сильными электрофиль-ными реагентами при введении или превращаются in vivo в сильные электрофильные агенты. Предполагается, что эти электро-фильные реагенты затем инициируют канцерогенный процесс посредством специфических реакций с нуклеофилами в критически важных компонентах ткани, таких как нуклеиновые кислоты и белки. Данные, подтверждающие эту точку зрения на примере различных алифатических канцерогенов, суммированы ниже.

Алкилирующие агенты были распознаны как электрофильные реагенты per se, и многочисленные исследования показали их неэнзиматическую реактивность в физиологических условиях с нуклеофильными центрами в нуклеиновых кислотах и белках; сходные реакции имеют место in vivo. Кроме того, химические канцерогены различных типов превращаются in vivo в алкилирующие агенты энзиматически или неэнзиматически.

Эти потенциальные канцерогенные агенты включают канцерогенные нитрозамины и нитрозамиды, которые активируются неэнзиматически в реакции с сульфгидрильными группами. Естественно, встречающийся канцероген циказин гидролизуется до агликона метилазоксиметанола. Это соединение метилирует нуклеиновые кислоты in vivo и in vitro.

Этилирование РНК и белков в печени крысы происходит как следствие введения этионина. Если высококанцерогенные пирро-лизидиновые алкалоиды имеют слабую активность per se, то эти соединения in vivo превращаются в значительно более сильные алкилирующие агенты в результате энзиматической дегидрогенизации в пирроловые производные. Многосторонний канцероген уретан дает несколько видов реактивных электрофилов, включая свободные радикалы, которые могут реагировать с цистеином и цитозином в РНК in vivo. Свидетельства в пользу образования алкилирующих производных четыреххлористого углерода получены в результате демонстрации связанных с белками, и, возможно, нуклеиновыми кислотами продуктов в печени крысы in vivo, возможными интермедиатами являются свободный радикал или ион карбония.