Ароматические амины и амиды

канцероген. Однако также было очевидно, что конечные реактивные метаболиты могут не показать ожидаемой канцерогенной активности при экзогенном введении, если реактивность этих веществ тормозит их поступление в клетки. С такой проблемой исследователи уже сталкивались в тестах с канцерогенными алкилирующими агентами, и нечто подобное выявлялось при испытании канцерогенности ААФ-Ы-сульфата и нескольких синтетических нейтральных и жирорастворимых эфиров N-гидрокси-ААФ. Поэтому в то время, как ААФ-М-сульфат серьезно подозревался в гепатоканцерогенезе, вызываемом N-гидрокси-ААФ, этот эфир индуцировал очень немного опухолей при нанесении на кожу и в подкожную ткань крысы. По-видимому, высокая реактивность этого эфира, а также его ионная природа препятствовали вхождению достаточных количеств этого соединения в клетку, поскольку до того оно реагирует с внеклеточными и мембранными компонентами клетки. Положение более благоприятно при испытании нейтральных и жирорастворимых синтетических эфиров, таких как N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-ААФ. Эти соединения, имеющие более длительный полупериод существования, проявили себя более сильными канцерогенами, чем N-гидрокси-ААФ, на месте нанесения, особенно при подкожном введении крысам. N-гидрокси-аминофлюорен и 2-нитрозофлюорен оказались менее канцерогенными, чем N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-ААФ в этих условиях, и сходные дозы ААФ и аминофлуорена не индуцировали опухоли на месте инъекции. О-Глюкуронид^-гидрокси-ААФ также был практически неканцерогенен в данных условиях.

Другие эфиры гидроксиламина и гидроксамовых кислот имели также большую канцерогенную активность на месте подкожного введения, чем родительские амины или гидроксамовые кислоты.
Так, N-бензоилокси-МАБ оказался активен на месте введения, тогда как МАБ в этих же условиях был неактивен. Подобно этому синтетические N-ацетокси-производные 4-ацетиламинобифенила, 2-ацетиламинофенантрена и 4-ацетиламиностильбена индуцировали больше опухолей на месте подкожного введения у крыс, чем соответствующие N-гидрокси-метаболиты. С другой стороны, более реактивный (менее стабильный) и ионный сернокислый эфир ^гидрокси-4-ацетиламинобифенила проявил в этих условиях слабую (или нулевую) канцерогенную активность.

Мутагенная активность N-гидрокси-эфиров ААФ. Так как наследственные изменения в информации, кодируемой ДНК клеток, нередко экспрессируются фенотипически в виде частичной или полной утраты контроля над их мультипликацией, соматические мутации могут рассматриваться как подходящая теоретическая основа индукции опухолей. В связи с этим проводился анализ мутагенной активности различных метаболических и синтетических производных ААФ и МАБ [Maher V. et al. , I968J. Мутагенность проверяли на очищенной трансформирующей ДНК из дикого типа Bacillus subtilis, которую экспозировали с испыты-