Канцерогенность и мутагенность в связи с модификацией ДНК химическими канцерогенами

лировались кофеином, что указывало на мутацию как одну из необходимых ступеней в цепи событий, ведущих в конечном счете к трансформации. При этом был изучен энзиматический контроль реактивных метаболитов, возникающих из ароматических канцерогенов, с помощью бактериальной системы в качестве аналитического орудия. Показано, что корреляция бактериальной мутагенности с канцерогенностью БП и четырех главных метаболитов становится значительно лучше, если эти соединения активированы интактными гепатоцитами, по сравнению с обычно используемыми препаратами разрушенных клеток. Данный факт говорит о том, что сравнительно слабая корреляция между канцерогенностью метаболитов БП в целых животных и их мутагенностью в стандартном тесте В. Ames являлась результатом скорее различий в метаболизме соединений в двух системах, чем различий в биологических конечных результатах, т. е. мутагенности у бактерий versus и кан-церогенности у млекопитающих. Добавление и удаление кофакторов или чистых ферментов показали дифференциальную вовлеченность в контроль мутагенно-активных метаболитов исследованных ароматических канцерогенов монооксигеназы, эпоксидгидролазы, глутатион-Б-трансферазы, УДФ-глюкуронозилтрансферазы и суль-фотрансферазы.

Сравнение мутаций и трансформации, вызываемых различными агентами в системах, каждая из которых подходит для суждения только об одном из двух конечных явлений, страдает от того недостатка, что любая отмеченная корреляция не может быть однозначно приписана фундаментальным различиям между мутациями и трансформацией, так как фармакокинетические различия между такими феноменами, как мембранная проницаемость, активация и детоксикация тестируемого соединения, или различия в репаративных способностях также могли быть ответственными за такой эффект.
Учитывая сказанное, изучение мутаций и трансформации необходимо вести по возможности в одной и той же системе. Упомянутые выше авторы так и поступили. Они исследовали в клеточной системе, будет ли^офеин, известный как ингибитор постре-пликационной репарации ДНК, осуществлять сходную модуляцию обоих биологических конечных результатов. Авторы изучили характеристики ответа СЗН 10Т1/2 клеток на экспозицию к 4-нитрохинолин-1-оксиду (НХО). Кривые частоты возникновения резистентных к оуабину мутантов и трансформантов в этих клетках, индуцированных НХО, были линейны в отношении концентрации агента и не различались по форме или наклону. Трансформация происходила с примерно в 24 раза большей частотой, чем мутации.

Ранее было показано, что^у^к^^ имеет различное (ускоряющее, тормозящее или нейтральное^действие на процессы канцерогенеза и тератогенеза в интактных животных, на выживаемость, мутагенез и злокачественную трансформацию клеток в культуре. Эти эффекты часто приписывали его способности тормозить опре-