Канцерогенность и мутагенность в связи с модификацией ДНК химическими канцерогенами

 

НС

^N,

R

N=C               С—К

■s

NH-

-o

// \

XLVII!

H

Г-Т*

HC

^v

fS\    CH3

. N—-C           N-«—HN           CH

W

w

XLIX

H

Г*—T

,c-cN

1«-^           N

K/

К

R           NH-

I H

1 /CH> /c-\

HN           CH

w.

~<f \ L

Предполагаемое промутагенное ошибочное спаривание (мискодинг) 0*-алкилтимина(Т*) с гуанином(Г) &. LVIII); 0е- алкилгианима (Г*)с ти-juuhom(T)(XLIX); З-метилгуанина (иминная форма таутомераЦГ*) с muMUHOju(T)(L)

З-Алкиладенины казались более важными *в качестве «поражений» в матрице ДНК, так как они стимулировали быстрый репарационный процесс. Исследования Т. Lindahl и A. Andersson (1972) показали, что фермент, который осуществляет эту репарацию, является N-глнкозилазой. Было установлено, что образование 3-алкиладенинов вызывает летальное повреждение ДНК-

Кажущийся парадокс в отношении алкилирования гуанина нашел свое объяснение. Оказалось, что более сильные алкилирую-щие мутагены и канцерогены могут реагировать при атоме 0-6 дезоксигуанозина (формулы XLVIII—L), причем образующееся сильное мискодирующее основание, 06-метилгуанин, является продуктом реакции в ДНК клеток, обработанных метилирующим мутагеном Ы-метил-Ы'-нитро-Ы-нитрозогуанидином.

В последующем была испытана серия алкилирующих канцерогенов в плане соотношения доза—ответ в опытах с мышами, у которых одиночные дозы сильных канцерогенов вызывали тимусные лимфомы. При этом установили количественную позитивную корреляцию между промутагенным алкилированием при О-б гуанина в ДНК ткани мышей и выходом опухолей [Lawley P. . 1980].

Корреляция между реакциями с ДНК ПАУ и аминов (опосредуемая реактивными метаболитами) и канцерогенной силой не оказалась, однако, на этом этапе исследований такой очевидной, как для алкилирующих агентов, хотя сильный канцероген мочевого пузыря, 2-нафтиламин, как было показано, реагирует при О-б гуанина [Kadlubar F. , Miller E. . 1978]. Главной реакцией углеводородов (через эпоксиды), однако, оказалось взаимодействие при N-2 гуанина [Phillips D. , Sims P. , 1978]. Эта позиция является важной для ароматических аминов (через N-гидроксиметабо-литы), поскольку N-2-арилированные дериваты персиетируют в ДНК-мишени [Kriek E. , Westra I. , 1980].

.

Часть 1 Часть 2 Часть 3 Часть 4 Часть 5 Часть 6 Часть 7 Часть 8 Часть 9 Часть 10 Часть 11 Часть 12 Часть 13 Часть 14

Комментарий:
Автор Амвросий:
Работайте, работайте - а понимание придет потом.
Автор Филимон:
Смелые мысли играют роль передовых шашек в игре: они гибнут, но обеспечивают победу.
Автор Мирра:
Всякое определение есть ограничение.

Ваше имя:

Комментарий: