Канцерогенность и мутагенность в связи с модификацией ДНК химическими канцерогенами

9,10-Дигидродиолбенз(а)пирен даже в самых высоких дозах был очень слабомутагенен в отсутствие метаболизирующей системы млекопитающих. Добавление к гомогенатам печеночных клеток НАДФН-генерирующей системы приводило к активации 9,10-дигидродиола бенз(а)пирена в мутаген. Подобную активацию 9,10-дигидродиолбенз(а)пирена наблюдали также С. Malaveille и соавт. (1975), которые использовали НАДФН-постмитохонд-риальную фракцию печени крысы. Однако для эквимутагенного эффекта требовались более высокие дозы БП-9,10-дигидродиола, чем БП. З-ОН-БП или 9-ОН-БП. В присутствии интактных гепатоцитов мутагенность БП-9,10-дигидродиола была ниже, чем в присутствии НАДФН-гомогената, однако он был все же значительно мутагенен.

БП-7,8-дигидродиол в отсутствие метаболизирующей системы не проявлял мутагенной активности.

Соматические мутации как причина рака. Теория соматической мутации как причины рака существует уже более 100 лет, однако в своей современной форме она возникла из модели репликации ДНК благодаря работам J. Watson и F. Crick (1953).
В отношении механизма мутаций эти авторы указали, что, если основания ДНК во время их репликации находятся случайно, преходяще, по какой-то причине в «неверных» таутомерных формах, то в этом случае может получиться измененная последовательность оснований в новой ДНК, обусловливающая потенциальную мутацию. Известно, что полимеризирующие ДНК ферменты могут нормально обеспечивать точность (адекватность) репликаций, не «воспринимая» неверные таутомерные формы (Drake J. , Baltz R. , 1976].

Однако вскоре после формулирования этого положения было высказано мнение о том, что определенные химические модификации матрицы ДНК могут «фиксировать» аномальные таутомерные основания и, таким образом, в значительной мере, если не полностью, предотвращать эту «редакторскую» функцию ферментного комплекса полимеразы ДНК.

Ранние объяснения механизма этого гипотетического явления были связаны с возможной генерацией ионизированных форм оснований путем алкилирования ДНК в положении N-7 гуанина или N-3 аденина. Против первого предположения говорил тот факт, что алкилирующие агенты значительно отличались по их мутагенной силе, которая количественно не коррелировала с их способностью алкилировать N-7 гуанина (доминирующий нуклео-фильный центр), и что преходящие (случайные) ионизированные формы оснований не должны были бы акцептироваться ДНК-поли-меразой.

Против идеи о роли алкилирования ДНК в положении N-7 гуанина говорила также сравнительно инертная природа этого алкилирования, т. е. его неспособность вызывать (провоцировать) значительный репарационный ответ.