Канцерогенность и мутагенность в связи с модификацией ДНК химическими канцерогенами

Установление корреляции между степенью ковалентного связывания полициклических углеводородов с ДНК кожи мыши и их канцерогенным потенциалом привело к гипотезе о том, что такие реакции являются важной ступенью в индукции опухолей. В последующие годы эта концепция стала находить признание и распространяться на другие классы химических канцерогенов.

Основываясь на гипотезе о роли ковалентной реакции ДНК в канцерогенезе, P. Brookes и R. Newbold (1980) исследовали корреляцию между мутациями клеток млекопитающих и канцеро-генностью веществ. Экспериментальной системой служила индукция резистентных к 8-азогуанину мутаций в HPRT-локусе V79 клеток китайского хомяка. Была испытана на мутагенность серия эпоксидов —метаболитов углеводородов, которые, как полагают, реагируют ковалентно с ДНК и могли бы быть мутагенными. Действительно, оказалось, что все испытанные эпоксиды являются мутагенными. Однако были обнаружены значительные различия в их мутагенной эффективности, т. е. мутагенности, отнесенной к дозе препарата (частота мутаций в расчете на 10⁵ клеток, мкг, мл) (табл. 7), которые могут быть понятны в терминах стабильности возникших ионов карбония [Newbold R. , 1979].
При этом выяснилось, что те соединения, которые имели низкие значения мутагенной эффективности (соединения XLII—XLVII, см. табл. 7), были или неканцерогенны, или слабоканцерогенны. Из этого следует, что сильные канцерогены должны быть эффективными мутагенами. Однако данные таблицы 7 для соединений XXXVIII—XLI показывают, что мутагенная эффективность не может служить достаточным критерием канцерогенности, так как анти-бензпирен-диолэпоксид (±), имеющий низкую мутагенную активность, является более сильным канцерогеном, чем соединения XXXVIII—XLI, показавшие себя также очень эффективными мутагенами.

Значительно лучшая корреляция мутагенности с канцерогенной. активностью выявляется, если рассчитывается другой коэффициент эффективности: мут^г^|3циг""^г|'| "тщ-р^няя к перр^нвае¹ ,мости. ^тот показатель точнее отражает молекулярный механизм мутационного события. Если принять, что как мутация, так и цито-токсичность являются результатом повреждения ДНК (что бывает очень часто, но не всегда), то понятие мутагенной эффективности становится особенно удобным и значимым. Еще более ценным могло бы быть понятие абсолютной мутагенной эффективности, однако для определения ее необходимо вести расчет мутаций на единицу реакционных актов ДНК, что может быть измерено лишь с применением таких методов, как радиоизотопная техника, информация о чем пока далеко не всегда имеется.

Сейчас очевидно, что только анти-БП-эпоксид и его предшественник БП-7,8-дигидродиол (при испытании в клеточной системе) отклоняются по характеру своего ответа от всех других испытанных соединений; соединения XXXIX—XLI соответствуют соедине-