Канцерогенность и мутагенность в связи с модификацией ДНК химическими канцерогенами

Наиболее привлекательной для объяснения наблюдавшейся [Newbold R. , Brookes F. , 1976) способности алкилируюших канцерогенов вызывать мутации прямым мискодированием является гипотеза, выдвинутая F. Kadlubar (1980). Она основывается на схеме альтернативного мискодинга, включающей таутомеры канцерогенных метаболитов. Согласно схеме в ходе репликации ДНК одно из гуаниновых оснований могло бы вращать вокруг глико-зильной связи и принимать син-конфигурацию в спирали ДНК, допуская, таким образом, аномальное спаривание (по аналогии с моделью Уотсона—Крика) скорее с другим гуанином, чем с его нормальным партнером—цитозином (формула LI).

Этим путем ароматические канцерогены встают в один ряд с сильными алкилирующими канцерогенами как индукторы мутаций путем прямого мискодирования.

й                  Р~ \ I

H,N—С*" ^Ч'С=0 ■*— HN         F~^^N\

У

г*-г

Предполагаемое спаривание син-нонфи-гурации ц/анина(Г*) с гуанином. {Г)

Имеются данные, что эти ошибочные спаривания <Э⁴-алкилти-мина с гуанином и 0⁶-алкилгуанина с тимином обусловливают сильные промутагенные эффекты; однако 3-метилгуанин не является сильным промутагенным основанием (возможно, из-за нормального спаривания с альтернативным иминным таутомером).

Теория соматической мутаций как причины рака увязывает потребности в инициирующем химическом «ударе» с развивающимся во времени последующим явлением неясной пока природы. В этой системе необходимы, по-видимому, множественные про-мутационные инициирующие события. Эта точка зрения поднимает ранее широко обсуждавшийся в радиобиологии вопрос о роли и интерпретации «множественных ударов» и потребности в них. В этом плане выдвигались два варианта.

Согласно первому речь идет о «множественных ударах» (поражениях) как причине повреждения ДНК и гибели клетки [Heidelberger С, 1981].

Второй вариант предусматривает, что единственный «удар» мог бы инактивировать матрицу ДНК (по типу индуцированного алкилирования с поперечной сшивкой или индуцированных радиацией двойных разрывов цепи ДНК или тиминовых димеров), однако интенсивный репарационный процесс удалял бы в ряде случаев летальные количества поврежденных участков ДНК. Более того, в случае недостаточности этого репарационного механизма