Химические канцерогены

(аминоазосоединения, ароматические амины) свойственно резорб-тивное действие, они вызывают опухоли в отдаленных от места введения чувствительных органах.

С другой стороны, все химические канцерогены могут быть разделены на 2 группы по другому принципу: одни являются активными per se, без предварительной активации (ряд простых алки-лирующих агентов); другие (их большинство) —нуждаются в предварительной активации (ароматические углеводороды, ароматические амины, афлатоксин Bi и др. ).

При рассмотрении структуры всех этих веществ прежде всего поражают их разнообразная, иногда совершенно различная природа, размер молекул и другие характеристики. Обращает на себя внимание также химическая инертность многих канцерогенных веществ, например ПАУ, ароматических аминов, нитрозаминов.

Поначалу все эти противоречия представлялись неразрешимыми, вызывали много дискуссий и затрудняли разработку универсальной концепции химического канцерогенеза. Мы увидим ниже, как эти трудности были преодолены.

Метаболическая активация и реактивность химических канцерогенов. Как указывалось выше, практически все химические канцерогены (как естественные, так и синтетические), кроме группы канцерогенных алкилирующих соединений, сами по себе не являются канцерогенными. С этой точки зрения, их следует рассматривать как преканцерогены, которые в организме животного или человека подвергаются метаболическим превращениям, активируются, становятся реактивными структурами.

Поскольку совершенно очевидно, что канцерогенные агенты вызывают неоплазию путем взаимодействия с тканевыми компонентами, основные усилия в расшифровке механизмов химического канцерогенеза были направлены, главным образом, на изучение химической реактивности канцерогенов и их метаболитов. Прежде всего, пытались установить активные формы, т. е.
так называемые конечные канцерогены. Вторым этапом являлись выяснение природы взаимодействия этих активных форм канцерогенов с тканевыми компонентами и определение последних. Существенно было установить, с какими молекулярными компонентами клетки взаимодействие конечных канцерогенов является критическим в малигнизации и каковы молекулярный механизм и специфика этого взаимодействия.

В известной мере этапную и основополагающую роль в решении этих вопросов сыграли исследования J. Miller и Е. Miller. Суть их концепции заключается в следующем.

Форма химического вещества, которая в конечном счете реагирует с макромолекулами клетки («конечный» канцероген), должна содержать реактивный электрофильный (т. е. электрон дефицитный) атом, который может атаковать многие обогащенные электронами (нуклеофильные) центры в полинуклеотидах или белках. К нуклеофильным центрам относятся ионы карбония,