Химические канцерогены

в этой области исследования (как и в химиотерапии неоплазм) сыграл С. Heidelberger. Он совместно с сотрудниками синтезировал первый радиоактивномеченный канцерогенный углеводород.

Синтезировав 1,2,5,6-дибензантрацен — ^|4С³ (ДБА), эти авторы попытались проследить его метаболическую судьбу у мышей и показали образование некоторых до того неизвестных хинонов и других метаболитов. Оказалось, однако, что эта работа была больше связана с детоксикацией, чем с канцерогенезом. Примерно в это время Е. Miller и J. Miller, основываясь на своей предыдущей работе по связыванию гепатоканцерогенных азокрасителей с белками крысиной печени, с помощью флюоресцентной техники показали, что 3,4-бензпирен прочно связан с белком кожи мыши. Поскольку уже со времен Эрлиха стало аксиомой, что вещество должно проявлять свое фармакологическое действие в результате взаимодействия с тканевым рецептором, открытие Е. Miller и J. Miller, казалось, вело к объяснению этого механизма. Имея это в виду, был синтезирован ряд радиоактивномеченных углеводородов и измерена величина их ковалентного связывания с белками кожи мыши после поверхностного нанесения. Когда авторы сравнили связывание серии меченых углеводородов с растворимыми и нерастворимыми белками кожи мыши после введения путем кожной аппликации, они обнаружили корреляцию между количеством связанного углеводорода с растворимыми белками и канцерогенной активностью, за исключением 1,2,3,4-ДБА, который связывался интенсивно, но считался неканцерогенным.
С помощью электрофореза в крахмале идентифицировали фракцию, с которой канцерогенные углеводороды связываются, а неканцерогенные — не связываются. К тому же имелось очень хорошее соответствие между связыванием с этой фракцией и канцерогенной активностью серии соединений.

Эта белковая фракция из кожи мыши имела некоторое сходство с h-белком крысиной печени, с которым связываются азокрасители и 2-ААФ. Конъюгаты были детально исследованы и частично очищены. h-Белок кожи мыши легко отделялся от аргиназной активности.

Это противоречило более ранним данным, согласно которым связываемый азокрасителями белок в печени может быть идентичен аргиназе.

С помощью изоэлектрического фокусирования группе С. Heidelberger удалось очистить h-белок в 560 раз, однако он все еще не был полностью гомогенным. Относительная молекулярная масса этого белка была равна 40 000, будучи определенной хроматографией на сефадексе Г-100, и 20 000 — по определению путем электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия. Это говорит о том, что белок является димером и состоит из двух субъединиц.

Литература, посвященная взаимодействию канцерогенов с белками тканей, велика, и затруднительно ее перечислить полно