Химические канцерогены

даже в таком издании, как эта книга. Важно, однако, другое. Это направление, в общем, не дало ожидаемых результатов, зашло в тупик, и волна подобных исследований резко спала.

Наоборот, все больше внимания стали обращать на реакции канцерогенов с нуклеиновыми кислотами и, особенно, с ДНК. Исследование взаимодействия канцерогенов с ДНК показало, что радиоактивность из 1,2,5,6-ДБА, связанная с сырой фракцией ДНК, изолированной из кожи мыши, освобождалась из диализа-ционного мешка после обработки ДНКДНКазой. Позже была продемонстрирована хорошая количественная корреляция между связыванием серии ³Н-углеводородов с ДНК и их канцерогенной активностью. Однако другие авторы проделали сходные опыты со связыванием углеводородов in vivo с эпителиальными клетками мышиной кожи и не обнаружили такой корреляции. В частности, неканцерогенный ДБА связывался даже сильнее, чем канцерогенный изомер.

Многие тканевые и видовые различия в активности химических канцерогенов определяются характером и особенностями метаболических реакций, ведущих, с одной стороны, к образованию реактивных электрофильных форм химических канцерогенов, с другой стороны — к дезактивации последних или их предшественников.

В этом свете понятно значение глубокого изучения и понимания всех молекулярных ступеней превращения преканцерогенов в их активные формы.

Электрофилы, нуклеофилы, свободные радикалы, элоксиды, диолэпоксиды. В настоящее время можно считать надежно установленным, что, несмотря на различия химической структуры разнообразных канцерогенов, все они метаболизируются in vivo до сильных электрофильных реагентов, имеющих в принципе общую (валовую) электронную структуру.

В общем виде ситуация такова. Родительский нереактивный канцероген, или преканцероген, превращается в другую молекулу, которая сама по себе нереактивна, но стоит уже ближе к конечной реактивной форме, чем преканцероген. Этот промежуточный продукт был назван проксимальным канцерогеном. Он через другие промежуточные проксимальные канцерогены превращается в конечный канцероген, который и взаимодействует с тканевыми нуклеофилами.

Целесообразно рассмотреть подробнее способы образования и свойства этих реактивных форм химических канцерогенов — от промежуточных до конечных.

С. Nagata и соавт. (1980) подчеркивают значение реакций превращения химических канцерогенов в свободные радикалы. Они указывают, что такие сильные канцерогены, как БП, 2-окси-бенз(а)пирен, 7,12-ДМБА, 1^,М-диметил-4-аминоазобензол и их дериваты, ААФ и НА, легко превращаются в свободные радикалы после того, как активируются в проксимальные формы. Эти