Клеточные трансформирующие гены опухолей человека

карциномы легкого Calu-1 (Shimizu К. et al. , 1983; Capon D. et al. , 1983]. Клеточная линия карциномы легких Calu-1 содержит трансформирующий ген c-Ki-ras 2, который кодирует в 12-м положении белка р21 аминокислоту цистеин вместо глицина. Для клеточной линии SW-480 D. Capon и соавт. (1983) показали наличие аминокислоты валина в 12-м положении белка р21.

На основе этих данных можно сделать вывод о том, что активация протоонкогена c-Ki-ras 2 также связана с повреждением 12-го кодона, как и в случае активации протоонкогена Ha-ras в клеточных линиях рака мочевого пузыря EJ и Т24. Очевидно, единичная точковая мутация в онкогене ras и замена 12-й аминокислоты в нормальном белке р21 являются «горячей точкой» в процессе мутационной активации семейства онкогенов ras.

Клеточная линия карциномы легких Calu-1 оказалась гетерозиготной, т. е. содержащей активированный тип, имеющий мутацию, и нормальную неповрежденную аллель c-Ki-ras 2. Напротив, клеточная линия SW-480 (карцинома толстой кишки) имеет мутацию в 12-м кодоне обеих аллелей локуса c-Ki-ras 2, которые транскрибируются в опухолевых клетках приблизительно с одинаковой степенью эффективности. Отличия двух аллелей заключаются лишь в единичной замене нуклеотидов в нетранслируемом участке гена [Shimizu К. et al. , 1983; Capon D. et al. , 1983] K. Shimizu и соавт. высказали предположение о том, что белковый продукт р21 трансформирующих генов семейства ras, вероятно, состоит из константной и вариабельной областей. Вариабельная область может формировать физиологически важный компонент — комбинированный участок, позволяющий каждому новому продукту гена ras взаимодействовать с различными клеточными и экстрацеллюлярными мишенями [Land Н.
et al. , 1983; Shimizu К. et al. , 1983]. Если предположение авторов правильно, то это в какой-то мере может объяснить неясности, возникающие при изучении онкогенов опухолей человека, а именно: почему близкородственные в структурном отношении гены семейства ras связаны с широким кругом фенотипически различных опухолей.

Изученные физико-химические свойства продукта гена c-Ki-ras 2, белка р21, оказались неотличимыми от продукта гена c-Ha-ras 1 [Ellis R. et al. , 1981; Tsuchida N. et al. , 1982].

Протоонкоген c-Ki-ras 2, по данным гибридизации in situ и соматической гибридизации, в нормальных и опухолевых клетках человека расположен в хромосоме 12. При активации в большинстве опухолей человека этот локус не претерпевает видимых изменений, лишь в некоторых случаях (линия клеток SW-480) обнаружена амплификация c-Ki-ras 2 [McCoy M. et al. , 1983; McGrath J. et al. , 1983; O'Brein S. et al. , 1983]. Однако следует подчеркнуть, что ряд злокачественных новообразований человека связан с существенными перестройками и транслокациями, обнаруживаемыми в хромосомах 11 и 12 [Gilbert F. , 1983; Rowley J. , 1983].