Нитрозамины и нитрозамиды как канцерогены

являются мощными алкилирующими агентами как in vivo, так и in vitro и генерируют предполагаемые ионы карбония спонтанным, зависимым от рН гидролизом, который в случае алкилнитроз-уретанов и алкилнитрозогуанидинов может быть тиолкатализируе-мым in vivo [Druckrey H. , 1975].

Распространение в тканях и распад N-нитрозосоединений. В многочисленных исследованиях показано, что немедленно после введения N-нитрозосоединения равномерно распределяются по всему организму у крыс и мышей, и, так как нитрозамиды не нуждаются в метаболической активации, они реагируют в одинаковой степени с макромолекулами во всех тканях. Для N-метил-Ы'-нитро-Ы-нитрозогуанидина и N-метилнитрозомочевины мера реакции зависит от уровня в тканях сульфгидрильных соединений, которые действуют как катализаторы в распаде этих агентов. В случае нитрозаминов, несмотря на их начальное равномерное распределение, реакция с макромолекулами происходит только в тех тканях, которые содержат цитохром Р-450-зависимые полифункциональные оксидазы (называемые также гидроксилазами, или деметилазами). Ответственными за кратко- и долгосрочные токсические эффекты нитрозаминов являются продукты их окислительного обмена, а не сами нитрозамины. Более ранние исследования, в которых диметил нитроза мин вводился гепатэктомирован-ным крысам, показали, что главным органом, способным метаболи-зировать этот агент, является печень. Путем измерения реакции с тканевыми макромолекулами было показано, что и другие органы, в частности почка, легкое, селезенка и в меньшей степени кишечник и поджелудочная железа, также метаболизируют, по крайней мере, простые нитрозамины.

При сравнительном исследовании полифункциональных окси-даз тканей различных видов лабораторных грызунов печень во всех случаях была наиболее активным органом, а удельные активности почки и легкого были между 15 и 40 % от таковой печени.
У_кдмс_цайдена сравнительно бедная метаболизирующая нитроз-амины активность. __~

Алкилирование нитрозаминами изучали также in vitro, используя тканевые срезы различных видов лабораторных животных, печени и бронхов человека. Во всех случаях была продемонстрирована способность метаболизировать нитрозамины до алкилирую-щих интермедиатов.

Нитрозамиды разрушаются в организме очень быстро. После внутривенного введения крысам полупериоды существования метилнитрозомочевины (100 мг/кг) и этилнитрозомочевины (200 мг/кг) были около 2 и 5 мин соответственно. Напротив, распад нитрозаминов происходит намного медленнее, поскольку включает этапы их метаболизма. Так, для полного метаболизма диметилнитрозамина, введенного внутрнбрюшинно в дозе 6 мг/кг массы, требуется примерно 3 ч, а введенного парентерально в дозе 30 мг/кг (т. е. меньше, чем DL₅₀) — 6 ч с максимумом связанной