Клеточные трансформирующие гены

ного остатка глицина на глутаминовую кислоту. При аминокислотном анализе полипептидной цепи, кодируемой вторым экзо-ном крысиного c-Ha-ras 1, не выявили повреждения 61-й аминокислоты. Эти результаты свидетельствуют о том, что опухоли животных, индуцированные химическим канцерогеном, могут являться адекватной моделью изучения роли трансформирующих генов семейства ras в возникновении опухолей человека [Weinberg R. , 1982; Sukumar S. et al. , 1983], особенно в случае точковых мутаций в 12-м' кодоне гена Ha-ras.

Метилнитрозомочевина является алкилирующим агентом, преимущественно модифицирующим гуанозиновые остатки ДНК клеток-мишеней путем метилирования атомов азота и кислорода соответственно в N⁷- и О^е-положениях. Как следствие этого процесса гуанозиновые остатки могут спариваться с тимидином вместо дезоксицитозина, что приводит, в свою очередь, к замене основания ДНК гуанина на аденин (Г-*■ А). По-видимому, именно таков механизм злокачественной активации онкогена NMU-Ha-ras в нормальных клетках эпителия молочной железы крыс, ДНК которых подвергалась воздействию химического канцерогена (метилнитрозомочевины NMU) [Sukumar S. et al. , 1983].

В экспериментах на животных было показано, что в опухолях кожных покровов, индуцированных у мышей MX и ДМБА, также активируется протоонкоген c-Ha-ras. Механизм генетического повреждения онкогена Ha-ras в этом случае неизвестен [Bal-main A. , Paragnell J. , 1983].

Неожиданные результаты были получены в исследованиях этих же авторов при изучении онкогенов в доброкачественных папилломах кожи, индуцированных у мышей ДМБА [Balmain A. et al.
, 1984]. В папилломах обнаружена активация онкогена типа Ha-ras. Авторы полагают, что выяснение типа активации онкогена Ha-ras может способствовать пониманию механизмов доброкачественной и злокачественной трансформации. В 5 неродственных злокачественных опухолях мышей в экспериментах по трансфек-ции клеток NIH ЗТЗ были идентифицированы разные онкогены семейства ras [Vonsden К. , Marshall С, 1984]. Т-клеточная лимфома, фибросаркома и гистиоцитарная опухоль (макрофагаль-ная) содержали активный онкоген типа Ki-ras; в клетках миелоид-ной лейкемии выявлен Ha-ras, а в клетках карциномы легких — N-ras. Однако в метастазах указанных опухолей удалось обнаружить только онкоген типа Ki-ras.

Протоонкоген c-Ha-ras 1 в нормальных и опухолевых клетках человека расположен в хромосоме 11 [Martinville В. et al. , 1983; O'Brein S. et al. , 1983; Rowly J. , 1983]. Процесс канцерогенеза у человека, обусловленный активацией Ha-ras, не связан с серьезными изменениями первичной генетической структуры, перестройками, транслокациями или амплификацией этого протоонкогена [Yunis J. , 1983]. Тем не менее следует отметить, что в опухолевых клетках человека, например при меланомах, некоторых формах