Онкогены, онкобелки и трансформирующие факторы роста

В результате этих находок был поставлен вопрос о сходстве и различиях действия вирусных онкобелков, которые индуцируют бесконтрольный рост, с одной стороны, и ростовых факторов, вызывающих контролируемый рост, — с другой. В частности, неясно, фосфорилируют ли они одни и те же или разные белки, какие клеточные белки фосфорилируются и какое отношение к контролю роста имеет фосфорилирование тирозина в белках.

Известно, что нормальные клетки содержат ферменты (киназы), которые фосфорилируют аминокислотные остатки белков, однако в этом случае присоединение фосфатных групп происходит, главным образом, по серину или треонину, но не по тирозину. В некоторых случаях это фосфорилирование по серину или треонину включает или выключает ферменты. Т. Hunter и В. Sefton (США) показали, что фосфорилирование по тирозину имеет место и в нормальных клетках, однако в очень малой степени: 1 фосфорилирование тирозина приходится в норме, примерно, на 3000 актов фосфорилирования серина или треонина. В клетках, трансформированных ВСР, фосфорилирование тирозина в белках возрастает в 5—10 раз. Этот факт косвенно указывал на участие тирозинкиназы и самого процесса фосфорилирования тирозина в трансформации.

Последовали новые исследования. Было показано, что гены, кодирующие упомянутые выше тирозинкиназы в пяти опухоле-родных ретровирусах, гомологичны между собой более чем на 50 %. Кроме того, оказалось, что эти вирусные киназы обнаруживают большое структурное сходство с белком рецепторов ЭФР. Менее известно о структуре рецепторов инсулина и РФТ.

Интересна и весьма характерна кинетика реакции фосфорилирования в случаях ЭФР и РФТ. Т. Hunter и J. Cooper (1980) показали, что в течение 1 мин после добавления ЭФР к клеткам, содержащим рецепторы к нему, имеет место увеличение фосфорилирования тирозина в клеточных белках. Оно включает фосфорилирование и самого рецептора ЭФР, и в одной человеческой опухолевой клеточной линии — фосфорилирование некоего белка с молекулярной массой 36 кд, который фосфорилируется также трансформирующим белком ВСР. Природа этого клеточного белка мало изучена, но известно, что он локализуется на внутренней поверхности клеточной мембраны. РФТ также вызывает фосфорилирование тирозина в клеточных белках в течение I—5 мин. Однако фосфорилированные тирозины оборачиваются очень быстро: полупериод жизни их в трансформированных клетках меньше 30 мин.

Факт большой скорости фосфорилирования и дефосфори-лирования дал основания для спекуляций. В частности, этому явлению приписывали роль чувствительного сигнала, позволяющего осуществлять тонкую настройку биологических процессов. Важным различием между ростовыми гормонами и трансформирующими вирусами (их онкобелками) является то, что в случае